Sviluppo di un’immunoterapia con virus a RNA sintetico somministrata per via endovenosa per il trattamento del cancro
Nature Communications volume 13, numero articolo: 5907 (2022) Citare questo articolo
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L’efficacia terapeutica dei virus oncolitici (OV) somministrati per via endovenosa è limitata dallo sviluppo di risposte anticorpali neutralizzanti contro il virus. Per aggirare questa limitazione e consentire la somministrazione sistemica ripetuta di OV, qui sviluppiamo virus a RNA sintetico costituiti da un genoma di RNA virale (vRNA) formulato all'interno di nanoparticelle lipidiche. Per due candidati farmaci contro il virus dell'RNA sintetico, il virus Seneca Valley (SVV) e il Coxsackievirus A21, dimostriamo il rilascio e la replicazione del vRNA, l'assemblaggio del virus, la diffusione e la lisi delle cellule tumorali che portano a una potente efficacia antitumorale, anche in presenza di anticorpi neutralizzanti l'OV nel flusso sanguigno. La replicazione sintetica del SVV nei tumori promuove l’infiltrazione delle cellule immunitarie, il rimodellamento del microambiente tumorale e migliora l’attività dell’inibitore del checkpoint anti-PD-1. Nei topi e nei primati non umani, il SVV sintetico è ben tollerato raggiungendo un'esposizione ben al di sopra dei requisiti per l'attività antitumorale. Nel complesso, la piattaforma virale a RNA sintetico fornisce un approccio che consente la somministrazione endovenosa ripetuta dell’immunoterapia virale.
I virus oncolitici (OV) sono un'attraente modalità terapeutica del cancro che uccide selettivamente le cellule tumorali e infiamma il microambiente tumorale (TME). La combinazione di OV con immunoterapie antitumorali ha il potenziale di promuovere il rimodellamento della TME e l’attivazione delle cellule immunitarie, migliorando il beneficio degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) nei tumori scarsamente o non reattivi. Finora, il beneficio terapeutico della viroterapia oncolitica è stato limitato alla somministrazione intratumorale che richiede una risposta immunitaria antitumorale sistemica per essere efficace contro le lesioni non iniettate. Talimogene laherparepvec (Imlygic®)1 ha dimostrato risposte durature nei pazienti con melanoma quando somministrato per via intratumorale, così come il Coxsackievirus A21 (CAVATAK®)2. La somministrazione endovenosa (IV) di OV può aumentare l'efficacia esponendo tutti i siti tumorali, comprese le piccole lesioni metastatiche, agli OV. Tuttavia, il rapido sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro il virus dopo la somministrazione endovenosa probabilmente limita l'esposizione e l'infezione delle cellule tumorali dopo somministrazioni ripetute3,4.
Per massimizzare il potenziale dell’immunoterapia virale, devono essere sviluppate strategie per evitare la neutralizzazione. Il retargeting5,6, i trasportatori cellulari7,8, il rivestimento con polimeri9,10,11 e i liposomi12,13 sono stati utilizzati per proteggere i VU dagli anticorpi neutralizzanti, ma nessuno è arrivato alla clinica. I progressi nella nanotecnologia e il loro utilizzo per fornire acidi nucleici stanno aprendo la strada a nuovi sistemi di trasporto per superare le sfide della somministrazione IV di OV14,15.
Qui descriviamo lo sviluppo di una piattaforma di somministrazione basata su nanoparticelle che consente la somministrazione ripetuta IV di immunoterapie virali. I modelli plasmidici sono progettati e ottimizzati per la trascrizione in vitro (IVT) dei genomi del virus RNA (vRNA) che, dopo la formulazione in nanoparticelle lipidiche (LNP), rendono le particelle con le proprietà biofisiche desiderate per supportare la somministrazione ripetuta IV. Poiché tutti i componenti sono sintetici; chiamiamo questa modalità virus a RNA sintetico.
Per questo studio, selezioniamo due picornavirus, il virus Seneca Valley (SVV) e il Coxsackievirus A21 (CVA21), con attività oncolitica e sicurezza clinica ben documentate2,16,17,18,19. I loro genomi sono RNA a filamento singolo con senso positivo e sono sufficienti per avviare il ciclo di vita virale dopo essere stati introdotti in una cellula tumorale permissiva. Questo studio riporta la consegna e la replicazione di vRNA di Synthetic-SVV e Synthetic-CVA21. Mostriamo che i virus sintetici sono ben tollerati e dimostrano una produzione virale selettiva per il tumore e si diffondono in più modelli tumorali, con conseguente oncolisi ed efficacia antitumorale. Prevediamo che questa piattaforma terapeutica risolverà i limiti associati alla somministrazione endovenosa ripetuta e migliorerà il potenziale terapeutico degli OV.